連續(xù)噴霧流化床造粒丸在制藥行業(yè)的研究與實(shí)踐

       摘要：對(duì)目前制藥行業(yè)比如復(fù)配中藥、維生素等產(chǎn)品的制備方法進(jìn)行分析對(duì)比，包括噴霧法、噴霧-沸騰制粒法、噴霧-干法制粒法、連續(xù)噴霧流化床一步微細(xì)丸，從成品品質(zhì)、運(yùn)行成本、運(yùn)行穩(wěn)定性綜合考慮，指出連續(xù)噴霧流化床一步微細(xì)丸生產(chǎn)線是更合適的方法，其工藝路線為微米級(jí)液滴霧化-單微粒包覆-層疊造粒，實(shí)現(xiàn)從液態(tài)原料直接連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒， 在藥效保持、顆粒強(qiáng)度、潤濕性、分散性、熱貯性、環(huán)保性、無粉塵性等性能上全面提高，也可加工出傳統(tǒng)工藝加工不了的一些物料，優(yōu)勢(shì)更明顯。
      關(guān)鍵詞：制藥¹；制粒技術(shù)¹；噴霧干燥²；連續(xù)流化床造丸粒³；酶制劑³；干懸浮劑⁴
中圖分類號(hào): R944.2+7         文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A       文章編號(hào)：
        Abstract：The preparation methods of the pharmaceutical industry, such as compound Chinese medicine and vitamins, are analyzed and compared, including spray method, spray drying and fluid-bed granulation method, spray drying and dry granulation method and continuous spray fluidized bed one step pellets. Considering the finished product quality, operation cost and operation stability, it is pointed out that continuous spray fluidized bed one step pellets production line is a more appropriate method. The process route is micron droplet atomization - single particle coating - coating granulation, which realizes the direct and continuous drying from liquid raw materials particles to particles with a large number of micro pores. The performance of maintaining efficacy, particle strength, wettability, dispersibility, heat storage performance, environmental protection and dust-free is comprehensively improved. Some materials that can not be processed by traditional process can also be processed, and the advantages are more obvious.
 
      Keywords：Pharmacy; granulation technology; spray drying; continuous fluidized bed pelleting; enzyme preparation ; dry suspending agent
 
      中藥配方顆粒是以中藥飲片為原料，采用提取、低溫濃縮、干燥等工序精制而成的中藥濃縮顆粒，特點(diǎn)就是不用煎煮，顆粒劑可直接吞服，也可沖入水中飲服，具有“安全、高效、穩(wěn)定、可控”的特點(diǎn)，比中成藥更靈活，除與中藥飲片功效相同，另提高了中藥質(zhì)量的安全性、均一性、穩(wěn)定性和衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)，是對(duì)傳統(tǒng)中藥湯劑的一次改革，中藥的有效成份普遍具有吸濕性、不耐高溫、粘稠的特點(diǎn)，正在走向精細(xì)化路線。
       顆粒劑（Granules）系指原料藥和適宜的輔料混合制成具有一定強(qiáng)度的干燥顆粒狀制劑。顆粒劑是藥物，特別是中藥，常用的一種口服固體劑型，一些抗生素遇水不穩(wěn)定，可制成顆粒劑，臨用前加水溶解或混懸均勻后服用。中藥顆粒劑是在湯劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的劑型，開始出現(xiàn)于20世紀(jì)70年代，中藥顆粒劑既保持了湯劑吸收快、顯效迅速等優(yōu)點(diǎn)，又克服了湯藥服用前臨時(shí)煎煮、耗時(shí)費(fèi)能、久置易霉敗變等不足。
      水分散粒劑是比較理想的顆粒劑，從上世紀(jì)出現(xiàn)，經(jīng)過廣泛推廣、充分顯示出生命力，尤其是現(xiàn)代人們對(duì)藥劑的要求越來越高，水分散粒劑是很好的劑型。本世紀(jì)在水分散粒劑的基礎(chǔ)上，國內(nèi)開發(fā)應(yīng)用了干懸浮劑，顯示出了藥效提高、使用方便等各種優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)過幾年應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)存在水溶性物料和低融點(diǎn)物料很難制備、制備成本高等瓶頸，導(dǎo)致無法大規(guī)模應(yīng)用為主導(dǎo)劑型，目前干懸浮劑已經(jīng)在多行業(yè)大量使用。
1 顆粒劑的現(xiàn)有制備方法和不足 
 1.1噴霧方法
      噴霧干燥方式通過霧化、霧滴和空氣的接觸快速干燥、產(chǎn)品與空氣分離，得到產(chǎn)品，產(chǎn)品通常呈現(xiàn)比較寬的粒度范圍，比如離心噴霧平均在200-400目，壓力噴霧平均在100-200目、其中粒徑大于180um的比例通常小于25%，即難以直接得到顆粒劑要求2mm-180um的范圍（比較佳粒徑是20-60目），需要后續(xù)采用沸騰床制粒、濕法制粒、干法制粒等方式得到顆粒劑。
      噴霧的成品普遍存在入水潤濕性不好、結(jié)團(tuán)、強(qiáng)度低問題、并且噴霧干燥方式自身的熱效率一般只有30-40%、非常低，經(jīng)常作為顆粒劑的前道工序，結(jié)合后續(xù)其余制粒方法使用，生產(chǎn)線存在分散性差、結(jié)塊、流動(dòng)性差、粉塵飛揚(yáng)、靜電性、粘壁、熱貯性不好等缺點(diǎn)。
      當(dāng)原料中有效成份為水難溶物時(shí)，顆料劑通常需要做成干懸浮劑，霧化液滴包含數(shù)十萬個(gè)微粉粒、互相靠緊、干燥后微粉粒之間沒有孔隙、此時(shí)微粉粒絮結(jié)可能性就增大，并且噴塔的方法決定了進(jìn)風(fēng)溫度和料層溫度通常比較高，而目前助劑在使用過程中發(fā)現(xiàn)極易受高溫影響，導(dǎo)致助劑廠家配方存有難度，崩解、懸浮、熱貯都存在間接的問題。
      很多中藥提取物在噴霧塔使用過程中，出現(xiàn)了制備困難的現(xiàn)象，包括收率低、粘壁、活性損失、產(chǎn)量低、能耗高，導(dǎo)致無法制備高含量的成品、需要添加大量輔料。
 1.2噴霧加濕法制粒的工藝。
      采用噴霧干燥方式得到粉劑，再通過濕法制粒的方式得到成品，此方法已大量使用，經(jīng)常會(huì)大量添加吸收劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑，純水和乙醇為常用的潤濕劑，在濕法制粒有困難時(shí)，會(huì)采用干法造?；蚍序v床制粒。
      此工藝有常見的缺點(diǎn)，輔料添加較多，單次用量較大，出現(xiàn)提取精華—又大量添加沒用的材料；工藝復(fù)雜，工藝路線為噴霧干燥—混合—制粒—烘干—篩分—粉碎返回，其中有難以避免的暴露環(huán)境環(huán)節(jié)；當(dāng)采用乙醇作為潤濕劑的時(shí)候，制備成本高，并且存在起火爆炸、環(huán)保性差的嚴(yán)重問題；成品品質(zhì)存在速溶性差、混合不均勻、易結(jié)塊的缺點(diǎn)；因?yàn)闈穹ㄖ屏５墓に嚕瑳Q定了單套生產(chǎn)線產(chǎn)量低，運(yùn)行費(fèi)用大、運(yùn)行不穩(wěn)定的固有特點(diǎn)，并且工藝重復(fù)性差；在濕法中搖擺制粒是常用的方式，搖擺制粒存在網(wǎng)易破、篩網(wǎng)易形成“疙瘩”、顆粒松散、乙醇使用量大等嚴(yán)重缺點(diǎn)，濕法制粒后，需要采用二次烘干，造成成品有效物質(zhì)的二次熱損失。
1.3噴霧加干法制粒的工藝。
      采用噴霧干燥方式得到粉劑，再通過干法制粒的方式得到成品，此方法有大量使用。
      干法制?？刹挥脻櫇駝┗蝠ず蟿瑢⑺幬锱c輔料混均直接制粒，可縮短工藝、減少生產(chǎn)設(shè)備、減少輔料用量、降低成本，不需要二次烘干加熱，提高對(duì)濕熱敏感藥物的穩(wěn)定性。
      缺點(diǎn)是成品品質(zhì)有待改善、生產(chǎn)線操作環(huán)境差：有時(shí)顆粒較硬，影響藥物的溶出速率；每次成品率只有30-60%，需要破碎、篩分，生產(chǎn)線易粉塵飛揚(yáng)；顆粒易顏色不均勻、花斑；顆粒不圓整，易產(chǎn)生二次粉塵，目前對(duì)比使用，已替代了不少濕法制粒的工藝。
1.4噴霧加沸騰制粒的工藝。
      采用噴霧干燥方式得到粉劑，再通過沸騰制粒的方式得到成品，此方法也有大量使用。
工藝有所簡化，工藝路線為噴霧干燥—沸騰制粒—烘干—篩分—粉碎返回，批次生產(chǎn)導(dǎo)致工藝重復(fù)性差；此工藝也有常見的缺點(diǎn)，有時(shí)會(huì)添加較多輔料，出現(xiàn)提取精華—又大量添加沒用的材料；沸騰制粒的單次一次成品率平均約70%，在沸騰制粒開始—中間—成品階段，需要的流化風(fēng)速不一樣，造成運(yùn)行風(fēng)速難以控制、運(yùn)行不穩(wěn)定；加上噴霧干燥本來熱效率就低，加上批次沸騰床的工藝，決定了成品普遍存在產(chǎn)量低、堆密度低、運(yùn)行費(fèi)用大、運(yùn)行不穩(wěn)定的固有特點(diǎn)；要想解決此工藝的缺點(diǎn)，可以考慮從原料液直接一步得到成品，但連續(xù)式流化床的工藝難度比較高，在之前不太成熟。
2 理想顆粒劑的制備要點(diǎn)
 2.1成品形態(tài)。
      粒徑：除另有規(guī)定外，顆粒劑中大于一號(hào)篩（2000 μm）的粗粒和小于五號(hào)篩（180 μm）的細(xì)粒的總和不超過15%。從長期應(yīng)用發(fā)現(xiàn)優(yōu)的成品顆粒徑是20-60目，要有一定強(qiáng)度、不易破碎，避免顆粒過小造成粉塵飛揚(yáng)、結(jié)塊、入水成團(tuán)，避免顆粒太大造成入水太快、分散慢。
      形狀和色澤：顆粒越是接近于球形、外觀色澤均勻一致，商品的流動(dòng)性和外觀價(jià)值越好，越不容易產(chǎn)生二次粉塵和結(jié)塊。
      堆密度：成品堆密度適中，太小的顆粒強(qiáng)度不夠，太實(shí)心的顆粒就產(chǎn)生類似干法造粒的溶出速率差的缺點(diǎn)，那么具有大量毛細(xì)孔的實(shí)心狀顆粒，成為理想的選擇。
      水難溶性藥品：對(duì)于干懸浮劑顆粒而言，當(dāng)微粉粒比較佳小于1200目、起碼小于3um、并且為單獨(dú)存在時(shí)，對(duì)藥劑的藥效是好的，在懸浮液中的絮結(jié)可能性小、不易發(fā)生沉淀，可有更好的藥效、具有保證懸浮率的基礎(chǔ)條件。
      滿足以上條件的顆粒，在藥效保持、顆粒強(qiáng)度、潤濕性、分散性、熱貯性、環(huán)保性、無粉塵性上具有優(yōu)勢(shì)。
2.2干燥方式。
      分析發(fā)現(xiàn)目前中藥顆粒劑有效成份的耐溫性，瞬間耐溫常處于100-150度，長時(shí)間耐溫性常處于50-80度，很多有效成份耐溫性甚至小于40度，傳統(tǒng)造粒后二次烘干會(huì)造成活性損失，干法造粒雖不需要二次烘干，但前道噴霧干燥工序的缺點(diǎn)比較明顯、干法造粒自身也有如上所述的溶出速率差、花料、二次粉塵的缺點(diǎn)。
      流化床干燥時(shí)為了避免噴塔方法液滴的外高溫、內(nèi)低溫的不利現(xiàn)象，需要采用低溫干燥方式，不高于熱貯溫度，同時(shí)采用分層包覆造粒、從小到大的長大方式，讓每個(gè)顆粒內(nèi)的每個(gè)微粉粒受熱條件一致，避免形成死顆粒、保持優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品性能和有效成份的活性，適用于大部份物料；真空干燥的成本太高，效率太低，適用于超低溫的物料和附加值高的產(chǎn)品。
2.3 生產(chǎn)方式。
      只有連續(xù)性生產(chǎn)，才能具備工藝參數(shù)重復(fù)性、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、降低勞動(dòng)強(qiáng)度、降低能耗和穩(wěn)定生產(chǎn)。
      只有封閉性生產(chǎn)，才能具備無粉塵性、環(huán)保和安全性。
3  顆粒劑的連續(xù)流化床造粒方法分析   
 3.1連續(xù)流化床造粒方法工藝流程圖分析
工藝方框流程圖，如圖1。
 

       工藝路線：藥品濃縮液可與添加劑、水同時(shí)均質(zhì)乳化，形成微米級(jí)的乳化液即包覆液；通過連續(xù)流化床造粒機(jī)的霧化噴槍形成微米級(jí)液滴霧化、平均液滴直徑可達(dá)5um，形成單液滴或包覆；此時(shí)單液滴可形成一定的初步干燥時(shí)間形成單微粒包覆烘干，初步干燥后的微粉粒粘附到晶種表面后，吸收晶種的熱量進(jìn)一步干燥，通過控制輔展程度來控制空心或?qū)嵭某潭?；無數(shù)個(gè)單液滴周爾復(fù)始，形成層疊包覆造粒，最終形成有大量微細(xì)毛孔的成品顆粒；在此過程中，可以看出采用頂噴是比較佳的方式，因?yàn)閭?cè)噴和底噴霧化液滴會(huì)直接噴到晶種表面、行程短并且無法調(diào)節(jié)，易形成涂層、鋪展的效果，頂噴會(huì)給單液滴一定的預(yù)干燥時(shí)間，并且可適當(dāng)調(diào)節(jié)，形成有合適的、大量微細(xì)毛孔的成品好形態(tài)顆粒。
3.2連續(xù)流化床造粒方法原理說明分析
     微液滴到成品顆粒的原理說明，如圖2，全水溶性的物質(zhì)，成粒原理也可參考。

       原理分析：微米級(jí)乳化-微米級(jí)液滴霧化-單微粒包覆和預(yù)烘干-層疊包覆造粒-低溫連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒，結(jié)合低溫操作和大量微細(xì)毛孔的存在，可讓成品顆粒性能實(shí)現(xiàn)完美，符合理想顆粒劑的成品形態(tài)要求。
  3.3連續(xù)流化床造粒方法效果分析
  3.3.1  成品形態(tài)
      可實(shí)現(xiàn)成品全部為20-60目的類球形顆粒、粒徑可調(diào)，外觀色澤均勻一致，產(chǎn)品堆密度適當(dāng)可調(diào)，經(jīng)多品種物料的一步微細(xì)丸生產(chǎn)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了高藥效、快速潤濕性、高強(qiáng)度、并有助于分散性、熱貯性、環(huán)保性、無粉塵性能指標(biāo)的提高。
3.3.2  干燥方式
      連續(xù)流化床造丸粒的優(yōu)點(diǎn)是進(jìn)風(fēng)和料層溫度不需要傳統(tǒng)噴塔那么高，溫度可隨意調(diào)節(jié)、采用低溫，加上優(yōu)化的頂噴霧化造粒的智能化效果，顆粒越大長的越慢，顆粒越小長的越快，用分層包覆造粒、從小到大的長大方式，讓每個(gè)顆粒內(nèi)的每個(gè)微粉粒受熱條件一致，避免了形成死顆粒、保持理想活性。
與傳統(tǒng)噴塔法比較，因熱能損失小，運(yùn)行成本低于噴塔法10-20%，比噴霧加濕法制粒法低20-30%以上。
3.3.3  生產(chǎn)方式
      連續(xù)流化床造丸可具備連續(xù)性生產(chǎn)和封閉性生產(chǎn)的技術(shù)條件，結(jié)合環(huán)保和安全因素，綜合成本有望于比噴霧加干法造粒方式低，并且避免了噴霧干燥和干法造粒的缺點(diǎn)。
      3.3頂噴連續(xù)流化床造丸應(yīng)用實(shí)例分析
 連續(xù)噴霧流化床在酶制劑、甜味劑應(yīng)用物料舉例，如圖3。

    連續(xù)噴霧流化床在配方中藥、醫(yī)藥應(yīng)用物料舉例，如圖4。
     

      連續(xù)噴霧流化床在維生素、益生菌應(yīng)用物料舉例，如圖5。
      

      干懸浮劑的噴霧造粒和連續(xù)流化床造粒微觀對(duì)比,如圖6。
      

 4  結(jié)  論
       本文對(duì)目前制藥行業(yè)比如復(fù)配中藥、酶制劑、甜味劑、維生素、菌生素等產(chǎn)品的顆粒劑制備方法進(jìn)行分析對(duì)比，包括噴霧法、噴霧-沸騰制粒法、噴霧-干法制粒法、連續(xù)噴霧流化床一步微細(xì)丸，從成品形態(tài)、干燥方式、生產(chǎn)方式對(duì)造粒效果進(jìn)行分析，從成品品質(zhì)、運(yùn)行成本、運(yùn)行穩(wěn)定性綜合考慮，指出連續(xù)噴霧流化床一步微細(xì)丸生產(chǎn)線是更合適的方法，其工藝路線為微米級(jí)液滴霧化-單微粒包覆-層疊造粒，實(shí)現(xiàn)從液態(tài)原料直接連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒，在藥效保持、顆粒強(qiáng)度、潤濕性、分散性、熱貯性、環(huán)保性、無粉塵性等性能上提高，也可加工出傳統(tǒng)工藝加工不了的一些物料，優(yōu)勢(shì)更明顯，綜合成本有望于比噴霧加干法造粒方式低，并且基本避免了噴霧干燥和干法造粒的缺點(diǎn)。
 
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