干懸浮劑的連續(xù)流化床造丸法研究與實踐

       摘要：對干懸浮劑的性能影響因素，包括微觀粒徑、微觀粒子的助劑包覆原理、粒子干燥過程的受熱原理進(jìn)行分析，結(jié)合連續(xù)流化床造丸的原理研究與實踐，得出連續(xù)流化床造丸方法是比較適合的，其工藝路線為濕法砂磨粉碎-微米級粒子液態(tài)包覆-微米級液滴霧化-單微粒包覆-層疊造粒-連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒，實現(xiàn)潤濕性、高強度、分散性、懸浮率、熱貯性、流動性、無粉塵性能指標(biāo)的提高；有助于助劑用量的下降、采用低溫型助劑，降低制劑成本；與傳統(tǒng)噴塔法比較，因熱能損失小，運行成本低于噴塔法10-20%；結(jié)合環(huán)保和安全因素，綜合成本有望于接近傳統(tǒng)干法造粒法；考慮藥效提高、可加工水溶性和低融點物料，優(yōu)勢更明顯。
       關(guān)鍵詞：干懸浮劑¹；噴霧干燥²；顆粒形態(tài)³；連續(xù)流化床造丸粒⁴；
       水分散粒劑是比較理想的顆粒劑，從上世紀(jì)出現(xiàn)，經(jīng)過廣泛推廣、充分顯示出生命力，尤其是現(xiàn)代人們的環(huán)保意識愈來愈強、應(yīng)用市場越來越廣，對高效低毒藥劑的要求越來越高，目前許多公司都在致力于研究開發(fā)新的水分散粒劑，水分散粒劑是很好的劑型，傳統(tǒng)的干法粉碎主要是加工細(xì)度達(dá)不到要求，粉碎和造粒工序不能實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，致使粉塵飛揚比較大、物料損耗和環(huán)保都是問題， 本世紀(jì)在水分散粒劑的基礎(chǔ)上，國內(nèi)開發(fā)應(yīng)用了干懸浮劑，顯示出了藥效提高、使用方便等各種優(yōu)點，經(jīng)過幾年應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)存在水溶性物料和低融點物料很難制備、助劑使用量偏大導(dǎo)致制劑成本高、成品存在潤濕性不好和強度低問題、噴塔干燥方法能耗大等瓶頸，導(dǎo)致無法大規(guī)模應(yīng)用為主導(dǎo)劑型，目前僅約占5%的市場規(guī)模，同時還存在類似可濕粉的分散性差、結(jié)塊、流動性差、粉塵飛揚、靜電性、粘壁、熱貯性不好等缺點，目前干懸浮劑已經(jīng)在多行業(yè)大量使用。

1. 干懸浮劑的制備原理和現(xiàn)有不足

       懸浮劑是指將固體原藥以4微米以下的微粒均勻分散于水中的制劑，屬于噸位較大的藥劑品種，但懸浮劑包裝運輸不便、貯藏易產(chǎn)生沉淀、結(jié)塊等缺點，所以出現(xiàn)了把懸浮劑制備成固體顆粒即干懸浮劑，目前基本生產(chǎn)方法有干法造粒（干法粉碎+擠壓或高速混合）、噴霧造粒、依附于噴霧方法的二步法造粒（先噴霧后流化造粒）等。
干法粉碎法的超微粉碎可滿足要求，粉碎的粒徑小了比表面積增大，粉劑過于蓬松不好使用，這樣就需要加工成粒劑，助劑在包覆前，微粉粒之間已存在絮結(jié)的可能性，加之微粉粒不圓整，導(dǎo)致藥效降低和懸浮率降低。
干懸浮劑的噴塔制備法，采用了濕法砂磨、液態(tài)中微粉粒絮結(jié)可能性小，但霧化液滴包含數(shù)十萬個微粉粒、互相靠緊、干燥后微粉粒之間沒有孔隙、此時微粉粒絮結(jié)可能性就增大，并且噴塔的方法決定了進(jìn)風(fēng)溫度和料層溫度通常比較高，而目前助劑在使用過程中發(fā)現(xiàn)極易受高溫影響，導(dǎo)致助劑廠家配方存有難度，崩解、懸浮、熱貯都存在間接的問題。

2. 干懸浮劑的制備要點

2.1微觀粒子直徑。
       行業(yè)內(nèi)各項研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微粉粒小于1200目、起碼小于3um、并且為單獨存在時，對藥劑的藥效是好的，在懸浮液中的絮結(jié)可能性小、不易發(fā)生沉淀，可有更好的藥效、具有保證懸浮率的基礎(chǔ)條件。
2.2助劑配方。
       干懸浮劑加工的關(guān)鍵技術(shù)是要防止微粉粒在包覆、干燥、造粒過程中、成品貯存期間，粉粒重新絮結(jié)成粗粉粒，因而在配方中要使用一種叫隔離劑的助劑，它能將微粉粒隔離開來，當(dāng)粉粒重新絮結(jié)成粗粉?；蛑鷦┟撀鋾r就形成死顆粒，所以要求微粉粒絮結(jié)率低、助劑脫落率低、成品流動性能好、無粉塵飛揚；入水后，自動崩解，分散成懸浮液；要求潤濕性好、分散性好、懸浮率高、穩(wěn)定性好；同時制劑和加工成本要具備性價比的大生產(chǎn)可行性。
       優(yōu)良助劑配方工藝是保證隔離、分散、懸浮、熱貯等性能的要點之一，另外制備溫度也是要素之一，制備溫度經(jīng)常影響助劑是否能用、和用量的大小，噴塔方法就是直觀的體現(xiàn)，經(jīng)常發(fā)生溫度超過一個值1度時，就會導(dǎo)致成品不合格，而高溫型的助劑成本又大大提高、甚至難以開發(fā)成功。
2.3助劑隔離方式。
       分析發(fā)現(xiàn)好隔離方式是實現(xiàn)助劑在單微粉粒表面包覆，形成獨立的單包覆微粉粒，從而阻止微粉粒絮結(jié)，同時微粉粒的形態(tài)需要圓整，避免形成菱角、造成包覆不全或包覆助劑量增大。
包覆后的若干個微?？蛇M(jìn)行分層造粒、形成具有一定強度的顆粒、解決了粉劑的缺點，同時微粉粒之間需要有一定間隙、避免靠的太近即存在微孔，作用就是防止微粉?；ハ嘈踅Y(jié)特別是受熱絮結(jié)、散熱、透水，才可輔助實現(xiàn)好的分散性、懸浮率、熱貯性。
2.4干燥方式。
       分析發(fā)現(xiàn)目前助劑的耐溫性，瞬間耐溫常處于100-150度，長時間耐溫性常處于50-80度，越是高溫型的助劑成本越大。
       包覆后的若干個微粒進(jìn)行造粒時，為了避免噴塔方法液滴的外高溫、內(nèi)低溫的不利現(xiàn)象，采用低溫干燥方式，可接近于熱貯溫度，同時采用分層包覆造粒、從小到大的長大方式，讓每個顆粒內(nèi)的每個微粉粒受熱條件一致，避免形成死顆粒、保持好懸浮率。
2.5 成品形態(tài)
       分析統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)好成品顆粒徑是30-80目，要有一定強度、不易破碎，避免顆粒過小造成粉塵飛揚、結(jié)塊、入水成團(tuán)，避免顆粒太大造成入水太快、分散慢，顆粒越是接近于球形、商品的外觀價值越好。
2.6 生產(chǎn)方式。
      只有連續(xù)性生產(chǎn)，才能具備工藝參數(shù)重復(fù)性、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、降低勞動強度、降低能耗和穩(wěn)定生產(chǎn)。
      只有封閉性生產(chǎn)，才能具備無粉塵性、環(huán)保和安全性。

3.  干懸浮劑的連續(xù)流化床造粒方法分析

3.1連續(xù)流化床造粒方法工藝流程圖分析
工藝方框流程圖，如圖1。
 
                                                                
         工藝路線：砂磨粉碎得到圓整的微粉粒，并且是與助劑、水同時砂磨，形成微米級粒子的乳化液即包覆液；通過連續(xù)流化床造粒機的霧化噴槍形成微米級液滴霧化、平均液滴直徑可達(dá)5um，形成單微粒包覆，并且每個微粉子表面都是涂滿助劑的；此時單液滴需要一定的初步干燥時間形成單微粒包覆烘干，并且需要控制干燥程度，太干了微粉粒之間不好粘附造粒，太濕了會形成實心和絮結(jié)可能，初步干燥后的微粉粒粘附到晶種表面后，吸收晶種的熱量進(jìn)一步干燥，此時會有一定的鋪展作用；無數(shù)個單液滴周爾復(fù)始，形成層疊包覆造粒，最終形成有大量微細(xì)毛孔的成品顆粒；在此過程中，可以看出采用頂噴是比較佳的方式，因為側(cè)噴和底噴霧化液滴會直接噴到晶種表面、行程短并且無法調(diào)節(jié)，易形成涂層、鋪展的效果，頂噴會給單液滴一定的預(yù)干燥時間，并且可適當(dāng)調(diào)節(jié)，形成有合適的、大量微細(xì)毛孔的成品好形態(tài)顆粒。
3.2連續(xù)流化床造粒方法原理說明分析
微粉粒到成品顆粒的原理說明，如圖2。

 
       原理分析：砂磨粉碎-微米級粒子和乳化-微米級液滴霧化-單微粒包覆和預(yù)烘干-層疊包覆造粒-低溫連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒，結(jié)合低溫操作和大量微細(xì)毛孔的存在，可讓成品顆粒性能實現(xiàn)完美。
3.3連續(xù)流化床造粒方法效果分析
3.3.1  微觀粒子直徑
      砂磨粉碎可得到圓整的微粉粒，粒徑可實現(xiàn)小于3um的理想粒徑，為濕法粉碎，無粉塵飛揚，并且是與助劑、水同時砂磨，可直接一步形成微米級粒子的乳化液即包覆液，此時避免了干微粉粒的初始絮結(jié)。
3.3.2  助劑
       連續(xù)流化床造丸的優(yōu)點是進(jìn)風(fēng)和料層溫度不需要傳統(tǒng)噴塔那么高，溫度可隨意調(diào)節(jié)、采用低溫，即不需要采用難以開發(fā)和高成本的高溫型助劑，可非常好的適應(yīng)現(xiàn)有助劑種類。
       通過微米級的單液滴霧化、初始干燥和最終含有大量微細(xì)毛孔的顆粒結(jié)構(gòu)，讓助劑用量下降，經(jīng)過分析統(tǒng)計，約可下降用量30%；大量微細(xì)毛孔的存在讓微粉粒在固態(tài)時的絮結(jié)可能性變小，從而成品的熱貯性變好，又進(jìn)一步為下降助劑用量提供可能性。
       結(jié)合以上，看出可降低干懸浮劑的制劑成本，為廣泛推廣應(yīng)用創(chuàng)造了可行性條件。
3.3.3  助劑隔離方式
       通過微米級的單液滴霧化、初始干燥，實現(xiàn)助劑在單微粉粒表面包覆，形成比較佳的獨立單包覆微粉粒效果；包覆后的若干個微?？蛇M(jìn)行分層造粒、形成具有一定強度的成品顆粒，通過頂噴流化床形成含有大量微細(xì)毛孔的顆粒結(jié)構(gòu)，這是比較佳成品結(jié)構(gòu)；綜合形成了比較佳助劑隔離方式。
3.3.4  干燥方式
       連續(xù)流化床造丸的優(yōu)點是進(jìn)風(fēng)和料層溫度不需要傳統(tǒng)噴塔那么高，溫度可隨意調(diào)節(jié)、采用低溫，加上優(yōu)化的頂噴霧化造粒的智能化效果，顆粒越大長的越慢，顆粒越小長的越快，用分層包覆造粒、從小到大的長大方式，讓每個顆粒內(nèi)的每個微粉粒受熱條件一致，避免了形成死顆粒、保持理想懸浮率。與傳統(tǒng)噴塔法比較，因熱能損失小，運行成本低于噴塔法10-20%。
       連續(xù)流化床造丸可具備連續(xù)性生產(chǎn)和封閉性生產(chǎn)的技術(shù)條件，結(jié)合環(huán)保和安全因素，綜合成本有望于接近傳統(tǒng)干法造粒法。
3.3.5  成品形態(tài)
      可實現(xiàn)成品全部為30-80目的類球形顆粒、粒徑可調(diào)，經(jīng)多品種物料的驗證，實現(xiàn)了快速潤濕性、高強度、并有助于藥效、分散性、懸浮率、熱貯性、環(huán)保性、無粉塵性能指標(biāo)的多面提高。
3.4頂噴連續(xù)流化床造丸應(yīng)用實例分析
  應(yīng)用物料舉例,如圖3。
 

        常見性能：潤濕性試驗?zāi)壳熬鶎崿F(xiàn)秒潤、基本完全懸浮、整體性能多面提升，商品外觀為類球形顆粒、價值增高。
        因其具有的單微粉粒包覆和大量微細(xì)毛孔結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步增加了制劑的藥效、可加工水溶性和低融點物料。
        干懸浮劑的噴霧造粒和連續(xù)流化床造粒微觀對比,如圖4。 

      連續(xù)流化床干懸浮劑其余應(yīng)用物料舉例,如圖5。

 

4  結(jié)  論
      本文對干懸浮劑的性能影響因素，包括微觀粒徑、助劑配方、助劑隔離方式、微觀粒子的助劑包覆原理、粒子干燥過程的受熱原理進(jìn)行綜合分析，結(jié)合連續(xù)流化床造丸的原理研究與實踐，得出頂噴式連續(xù)流化床造丸方法是比較適合的，其工藝路線為濕法砂磨粉碎-微米級粒子液態(tài)包覆-微米級液滴霧化-單微粒包覆預(yù)干燥-層疊造粒-連續(xù)干燥成有大量微細(xì)毛孔的顆粒，實現(xiàn)潤濕性、高強度、分散性、懸浮率、熱貯性、流動性、無粉塵性能指標(biāo)的多面提高；有助于助劑用量的下降、采用低溫型助劑，降低制劑成本；與傳統(tǒng)噴塔法比較，因熱能損失小，運行成本低于噴塔法10-20%；結(jié)合環(huán)保和安全因素，綜合成本有望于接近傳統(tǒng)干法造粒法；考慮藥效提高、可加工水溶性和低融點物料，優(yōu)勢更明顯；已完全具備水分散粒劑的主導(dǎo)加工工藝的可能性。
 
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